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專家面對(duì)面 | 杜新博士點(diǎn)評(píng)實(shí)體瘤T細(xì)胞療法

來(lái)源：研發(fā)客時(shí)間：Jul,2024 瀏覽次數(shù)：84次

TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）療法的效力檢測(cè)與CAR-T、TCR-T完全不同，且無(wú)先例可循。這也正是首款上市的TIL療法lifileucel在FDA屢次碰壁的原因。國(guó)內(nèi)TIL療法公司在產(chǎn)品早期已關(guān)注到這個(gè)問(wèn)題。

2024年2月獲得FDA正式批準(zhǔn)的全球首款TIL療法lifileucel，其上市歷程可謂一波三折，2019年10月和2021年5月分別被要求提供額外效力數(shù)據(jù)，2023年9月又再次將審批日期推遲3個(gè)月。

擁有多年FDA生物藥CMC審評(píng)經(jīng)驗(yàn)的杜新博士這樣解讀，“2020年10月的第一次推遲，是因?yàn)镮ovance只提供了單一的效力測(cè)試方法。2021年第二次拒絕，雖然Iovance增加了效力測(cè)試方法，但FDA認(rèn)為新增的測(cè)試方法檢測(cè)數(shù)據(jù)不夠充分，不足以證明產(chǎn)品效力，要求提供更多數(shù)據(jù)。2023年9月的又一次上市審批延期，F(xiàn)DA解釋為資源限制，并未言明是否與效力相關(guān), 但前期因?yàn)樾Яy(cè)試對(duì)整個(gè)BLA審批過(guò)程的延誤也可能影響了FDA這一決定?！?/section>

因而，杜新建議，TIL療法在早期PoC階段就要進(jìn)行充分的CMC規(guī)劃和研究，對(duì)產(chǎn)品的特性和作用機(jī)理有比較充分的了解。而這不僅是TIL，也是所有CGT療法需要關(guān)注的。

Iovance在效力上遇到的難題，也警醒著國(guó)內(nèi)TIL開(kāi)發(fā)企業(yè)引以為鑒。通過(guò)對(duì)沙礫生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO劉雅容的采訪，可以發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)TIL公司已重視這一關(guān)鍵點(diǎn)，并在展開(kāi)了大量的前期工藝開(kāi)發(fā)研究。

相比海外TIL已步入商業(yè)化，國(guó)內(nèi)TIL公司大部分還都處于早期臨床階段。以lifileucel為標(biāo)桿進(jìn)行升級(jí)換代或差異化開(kāi)發(fā)的國(guó)產(chǎn)TIL，已有10個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中君賽生物引入非病毒載體基因技術(shù)修飾TIL，提高TIL體內(nèi)存續(xù)能力；沙礫生物的CRISPR雙靶點(diǎn)系列TIL產(chǎn)品GT300，同樣能夠改善TIL功能和存續(xù)，提高抗腫瘤活性。

可以說(shuō)服監(jiān)管機(jī)構(gòu)的效力測(cè)試方法

從lifileucel的上市歷程可以看到，F(xiàn)DA對(duì)TIL療法的審評(píng)十分嚴(yán)格和謹(jǐn)慎。杜新分析，因?yàn)槭侨蚴讉€(gè)TIL療法，效力測(cè)試方法無(wú)先例可循。經(jīng)過(guò)基因修飾的CAR-T、TCR-T效力檢測(cè)方法，因?yàn)樽饔脵C(jī)理不完全相同，對(duì)TIL并不完全適用。

“在產(chǎn)品的研發(fā)早期，尤其是首個(gè)產(chǎn)品，因?yàn)閷?duì)產(chǎn)品特性的了解不夠充分，對(duì)產(chǎn)品的測(cè)試和相應(yīng)的測(cè)試方法研究不夠全面，特別是效力測(cè)試。雖然FDA對(duì)臨床早期產(chǎn)品測(cè)試的要求比較寬松，但對(duì)效力測(cè)試的要求還是比較嚴(yán)格，沒(méi)有可靠合適的效力測(cè)試方法，沒(méi)有足夠的效力測(cè)試數(shù)據(jù)，可能造成產(chǎn)品上市審批的推遲或否決?！倍判卤硎?。

杜新

為什么效力檢測(cè)如此重要？杜新解釋道，產(chǎn)品效力和產(chǎn)品臨床療效應(yīng)該是線性相關(guān)的?！靶Яy(cè)試的目的，就是要保證產(chǎn)品放行時(shí)，能夠保證產(chǎn)品有臨床治療效果，同時(shí)，批次與批次之間沒(méi)有差異性。如果產(chǎn)品效力保證不足，使用效力未知或控制不當(dāng)?shù)呐螌o(wú)法實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療效果的能力，很可能造成臨床暫?；蛘弋a(chǎn)品無(wú)法通過(guò)審批上市?！?/section>

而在實(shí)際開(kāi)發(fā)中，找到能夠證明TIL療效的效力檢測(cè)方式，仍然是目前行業(yè)的一大難點(diǎn)。

劉雅容表示，與CAR-T有明確的靶標(biāo)不同，TIL是從腫瘤組織中直接提取T細(xì)胞擴(kuò)增，實(shí)體腫瘤具有高度異質(zhì)性，每個(gè)患者的新生抗原都不一樣，因此靶標(biāo)不明確?，F(xiàn)有的技術(shù)很難精準(zhǔn)識(shí)別和量化到底有多少種新生抗原。因而，目前只能通過(guò)臨床結(jié)果證明產(chǎn)品療效，很難找到與療效相關(guān)的效力測(cè)定方法。

劉雅容

雖然難度很大，但兩位專家認(rèn)為，lifileucel最終獲批，表示Iovance提供的效力測(cè)定方式獲得了FDA認(rèn)可。

杜新建議，之后的TIL研發(fā)公司除了與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行持續(xù)有效的溝通，在早期PoC階段就開(kāi)始包括效力檢測(cè)等CMC研究，是重中之重。

劉雅容表示，沙礫生物會(huì)在產(chǎn)品進(jìn)入關(guān)鍵性臨床研究之前，就確定生產(chǎn)工藝，包括工藝變更的可比性研究，保證產(chǎn)品工藝在關(guān)鍵性臨床和上市前是一致的?！拔覀?cè)谠缙谔崛×?00多批、涵蓋15個(gè)適應(yīng)癥的患者腫瘤樣本，進(jìn)行了大量的前置工藝開(kāi)發(fā)研究，就是為了保證產(chǎn)品進(jìn)入臨床后工藝的穩(wěn)健性?！?/section>

同時(shí)，杜新也表示，效力檢測(cè)開(kāi)發(fā)不僅是TIL療法的難點(diǎn)，也是所有CGT的共性難點(diǎn)。因而也被FDA所重視，2023 年底發(fā)布的《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品效力保證》（Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products）的指導(dǎo)草案，要求企業(yè)建立系統(tǒng)的效力保證策略，從早期開(kāi)發(fā)階段至申請(qǐng)上市前的每個(gè)環(huán)節(jié)，都詳細(xì)提供了效力保證的建議。

工藝開(kāi)發(fā)與適應(yīng)癥探索并行

雖然lifileucel的獲批已證實(shí)TIL在實(shí)體瘤中的療效，但在起步階段的TIL賽道仍有諸多難題亟待解決。

劉雅容坦言，TIL最大的技術(shù)難點(diǎn)在工藝開(kāi)發(fā)，這一點(diǎn)也體現(xiàn)在了lifileucel的效力問(wèn)題中。此外，TIL也面臨著安全性的擔(dān)憂。

雖然FDA從風(fēng)險(xiǎn)獲益比角度批準(zhǔn)了lifileucel，但產(chǎn)品標(biāo)簽中被加上了黑框警告，提醒有嚴(yán)重的血液毒性和感染、器官損傷等風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)品的關(guān)鍵注冊(cè)臨床有12例死亡患者。lovance另一產(chǎn)品LN-145的2期臨床IOV-LUN-202曾被FDA暫停，原因是一例與清淋相關(guān)的患者死亡事件。

因此，從安全性、有效性和工藝改進(jìn)方面進(jìn)行技術(shù)改造升級(jí)，是國(guó)內(nèi)外TIL開(kāi)發(fā)公司正在進(jìn)行的工作。

以lifileucel為代表的一代TIL，治療前必須清淋，以及輔以白介素2（IL-2），既延長(zhǎng)療程、又易引發(fā)不良事件。因此后續(xù)TIL的技術(shù)更新，很多都集中在這兩方面。

例如君賽生物開(kāi)發(fā)的GC101無(wú)需清淋、無(wú)需IL-2輸注的TIL療法；百吉生物針對(duì)肝癌的TIL產(chǎn)品BST02不需要高劑量IL-2伴隨用藥；華賽伯曼的HS-IT101對(duì)清淋藥物劑量、IL-2 使用量都大幅降低；海外Obsidian公司的OBX-115在回輸患者后也不需要IL-2治療。

無(wú)需清淋和IL-2后，既提高了安全性，又能縮短生產(chǎn)周期?？s短生產(chǎn)周期是包括CAR-T在內(nèi)的細(xì)胞療法攻克之難點(diǎn)。Iovance開(kāi)發(fā)的第二代生產(chǎn)工藝技術(shù)，將制造周期從一代的約30天縮短至22天，正在研究中的第三代TIL療法LN-145 Gen 3，制造周期僅需16天。

目前諸多的升級(jí)改進(jìn)技術(shù)中，國(guó)內(nèi)外企業(yè)研究較多的，是引入遺傳學(xué)方法對(duì)TIL進(jìn)行改造和修飾。TIL療法先驅(qū)Steven Rosenberg在上世紀(jì)80年代，就通過(guò)基因改造增加T細(xì)胞表面IL-2受體表達(dá)來(lái)提升療效。因此也吸引了后續(xù)各類基因工程改造TIL的開(kāi)發(fā)研究。

Iovance在2020年就引進(jìn)Cellectis公司的TALEN平臺(tái)開(kāi)發(fā)基因編輯TIL療法。公司的首個(gè)基因編輯TIL療法IOV-4001，敲除了TIL細(xì)胞PD-1基因，減少PD-L1依賴性TIL失活，提高TIL的體內(nèi)存活率。

與之類似，沙礫生物利用CRISPR篩選平臺(tái)ImmuT Finder開(kāi)發(fā)的CRISPR雙靶點(diǎn)系列TIL產(chǎn)品GT300，能夠改善TIL功能和存續(xù)，減少輸注后TIL的耗竭、穩(wěn)定擴(kuò)增。君賽生物的GC203由非病毒載體基因修飾，使TIL細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)膜結(jié)合型、可自發(fā)聚集的細(xì)胞因子IL-7，提高TIL的體內(nèi)存續(xù)能力，目前產(chǎn)品在1期臨床研究中。

具體到TIL的適應(yīng)癥選擇上，國(guó)內(nèi)Biotech有自己的決策。劉雅容表示，沙礫生物會(huì)探索非基因編輯TIL未驗(yàn)證過(guò)的適應(yīng)癥，例如GT300系列首先在在卵巢癌、結(jié)直腸癌等冷腫瘤中開(kāi)展IIT。百吉生物聚焦的是肝癌。君賽生物的GC203先試水的適應(yīng)癥是宮頸癌、卵巢癌等婦科腫瘤。

另一個(gè)值得關(guān)注的方向是，TIL已經(jīng)開(kāi)啟與PD-1的聯(lián)用之路。lifileucel已啟動(dòng)了聯(lián)合PD-1頭對(duì)頭K藥一線治療黑色素瘤的3期臨床研究。今年ASCO會(huì)議披露，lifileucel聯(lián)合K藥一線治療黑色素瘤已獲得積極數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）分別達(dá)65%和30%。國(guó)內(nèi)公司也有相應(yīng)布局，例如思路迪醫(yī)藥與華賽伯曼簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，沙礫生物也與君實(shí)生物達(dá)成合作協(xié)議，探索TIL與PD-1的聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

對(duì)于商業(yè)化制造，TIL是與CAR-T一樣的個(gè)體化定制產(chǎn)品，醫(yī)院、運(yùn)輸?shù)雀鳝h(huán)節(jié)都需提前準(zhǔn)備。同時(shí)，在中國(guó)醫(yī)保體系下，TIL還將面臨與CAR-T一樣的支付報(bào)銷難題，lifileucel的定價(jià)是比CAR-T還貴的51.5萬(wàn)美元。中國(guó)的TIL賽道，要克服的困難遠(yuǎn)不止于當(dāng)下。

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