近3年來，AI技術為創新藥研發賦能的成果漸顯，多家AI制藥企業基于先進的AI算法與龐大的數據湖，快速開發出一系列能滿足迫切臨床需求的新分子與新靶點，且已有藥物管線進入臨床試驗階段。
頭部跨國藥企早已布局AI制藥技術，2021-2022年相關上億美元級的合作頻現。中國本土藥企與Biotech也紛紛參與其中，相關技術合作數量呈井噴態勢。
站在又一個前沿技術的風口，如何把握創新藥的發展新趨勢？8月，同寫意AI制藥俱樂部系列活動邀請了埃格林醫藥董事長杜濤、晶泰科技CEO馬健、西湖大學副校長兼藥物牧場董事長許田、阿爾法分子聯合創始人袁曙光，共話制藥工業從“+AI”到“AI+”之路。
1. “+AI”與“AI+”的區別、現狀和轉變
對于“+AI”和“AI+”的定義，討論嘉賓普遍認為，“AI+”行業，是以AI為主導創造出的行業，如自動駕駛，語音識別；而“+AI”則是傳統行業在先，利用AI技術的一些優勢來輔助和推動行業發展。
許田教授觀察，現階段對生物醫藥場景來說還是“+AI”，即把AI技術的應用在某些合適場景，比如AI圖像分析現在已經做得很好，但還沒有成為主流，病理醫生也還沒有“下課”。因此在制藥界，更需要選擇合適的場景和應用角度來“+AI”。
不過，AI藥物研發的“必然性”源于巨大的未被滿足的臨床需求，以及傳統藥物研發所需的巨量的時間和成本，研發成本的日益增加和成功率下降產生的矛盾，亟需一種新的技術思路來解決。當“+AI”走向“AI+”，或將改變現有醫藥工業的格局，出現一個新的業態。
從“+AI”到“AI+”的演變可能是一個相對較長的過程，杜濤回顧了AI技術在醫藥工業的發展可以分為三個階段。
第一階段是1.0版本，時間上從2013年至2018年。這個階段AI制藥企業還處在概念和數據收集階段，擁有數據的大型藥企大多不愿意分享自有的數據。
第二階段是2018年到2020年的2.0版，AI制藥行業根據各種信息來源，已經在醫藥R&D的R端（研發端）積累和形成了一定的數據庫，相對應的，這個階段的AI藥物研發也主要集中在R端。在北美醫藥工業中，R端和D端（開發端）的分界在急性毒理環節，從靶點發現、分子發現、分子優化，再到做藥理試驗，做急性毒理，進而判定從最低有效劑量到最低毒性劑量之間的‘治療窗口’（Therapeutic Window），進而確定這一分子的成藥性。
第三階段自2020年開始的3.0版本，核心在于AI制藥進入‘端到端’模式的開發，從早期的靶點尋找和分子發現到進入到臨床試驗的AI技術使用。這是醫藥工業在過去15年中一個巨大的跨越，也是一個醫藥工業發展中的“必然”。
“醫藥工業傳統的研發模式已經進入一個瓶頸，研發成本增加和時間的延長導致了醫藥工業正逐漸成為一個不代賺錢的工業。”杜濤博士補充說，“FDA獲批的藥物有60%不賺錢，因為研發到上市耗費太長時間，導致專利保護的時間太短，會遭遇‘專利懸崖’和仿制藥的競爭。”
同樣看好AI研發的馬健博士表示，雖然現在還沒有一款用AI研發的藥物上市，然而在藥物研發中使用AI技術的占比在顯著提升。目前AI制藥還處在早期的“+AI”階段，但隨著AI技術在藥物研發環節中依次得到驗證，在不遠的將來能真正實現“AI+”，從而賦能醫藥工業的快速發展。
形象地看，“+AI”的模式像是拿著錘子找釘子，隨著自動化水平提高和數據標準化的普及，可用數據的數量會有顯著提升，產生數據的效率越來越高，從而轉變到“AI+”的模式。
袁曙光博士總結說，不管是說“AI+”還是“+AI”，這可能都需要一個比較合適的應用場景，醫藥領域也不例外。
“我們現在還是處在一個‘+AI’的階段，這是因為技術本身的屬性所決定的，因為我們知道，純粹AI需要前期有大量的數據，如果數據量不太夠，現階段我們還是以‘+A’為主。” 袁曙光博士回應說。
雖然說是 AI制藥，但是傳統的 CADD的方法其實是跟 AI有一個很大的交叉。這時，CADD本身可能也會對于從“+AI”到 “AI+”的進程起到一個非常好的催化劑的作用。
當然，隨著時間的延續和增加，當產業的數據量越來越多，再以AI為主導去做醫藥行業的研發，便可能會有一個量變成為質變。在未來可以期待的一段時間之內，“+AI”也能夠再在醫藥領域完成一個蛻變，變成 “AI+”。
2. 如何實現醫藥的“端到端”AI研發？
“AI+”的醫藥產業圖景是怎樣的？許田教授將重點落在“產品的研發由AI啟動和推動”。
例如，在老藥新用的場景中，先把病人所有的基因表達和候選藥物所能改變的基因表達都通過AI方式進行預測，確定候選藥物是否可以用于治療某個適應癥，然后再啟動整個藥物研發的流程。在某一個過程的環節中，如果AI技術能取代人并起到主導作用，那也可以認為是達到了“AI+”。
許田教授提到，盡管很多企業都只是關注AI在研發中的某個階段的應用，而其它的階段還是用比較傳統的方式進行，但如果AI對于某個階段能有所幫助，也是很了不起的進步，對于提高效率和成功率又很大助益。
“AI進入醫藥工業是顛覆了傳統的研發思維，傳統研發是靠海量的生物學試驗，用試管或大量病人數據堆出來。現在千人級別的臨床試驗很多，這種形式已經不可持續，所以AI正在逐步滲透到醫藥工業，現在AI制藥開始從早期研發端向后期臨床開發端移動。”杜濤博士分析說。
英國的AI制藥公司Exscientia引起了行業關注，其獨特之處在于，這是一家做AI技術開發起家的公司，而現在即提供服務也做自有管線，并且一款抗腫瘤候選藥物也于2021年進入I期臨床，杜濤博士把這稱作一種新科技帶來的全新業態。過去兩年，Exscientia已經跟賽諾菲、BMS和拜爾等大型藥企簽署了數十億美元的項目合作。
即使如此，馬健博士的分析是，Exscientia還是在臨床前階段使用AI技術，做了化合物篩選找到一個新的化合物，而后期臨床和制劑研發都還是按傳統模式進行，還未做到在藥物研發的每一個階段都用AI的技術來提升。對這一觀點，杜濤博士也表示贊同。
“在醫藥研發的D端，比如工藝的放大、工藝路線的設計和優化，已經開始有很多的實踐了，行業內大型的CRO公司有很多的實驗的基礎，早期藥物發現所面對的化學空間更少，需要提高整個CDMO的效率，加上集采帶來的成本壓力，所以對CDMO最大的競爭優勢就是效率和成本，隨之一定會在中國會催生出更多的自動化和智能化的實踐。”馬健博士說。
袁曙光博士則提出新穎的觀點。在他看來，基本上一旦PCC（臨床前候選藥物）確定之后，如果分子足夠好，那么在做CMC可能會比較容易。在做安評時，也會比較順利，就不需要反復的用非常復雜的動物模型或者非常復雜的程序去做。
換言之，如果前期在R端開發出一個非常完美的臨床前候選藥物分子，則后期D端可以用較簡單的臨床試驗設計達到間接的節省時間的效果。
3. 雖道阻且長，但行則將至
AI藥物研發還普遍處在早期的“+AI”狀態，不過這并不影響嘉賓們對AI制藥前景的樂觀。
以新科技推動醫藥工業的變革勢在必行，隨之而來的是醫藥工業新型業態的出現，當“AI+”的時代真正到來將會是人類制藥史上一個質的飛躍，帶來的效率和成本優勢會最終惠及廣大患者。
當下，國內的AI制藥企業如晶泰科技、埃格林醫藥、藥物牧場、阿爾法分子等公司已經奔跑在這條未來的高速道路上。
