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2021年10月28日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一款新藥震動(dòng)了全球的醫(yī)藥市場(chǎng)。艾爾建（Allergan）公司研發(fā)的Vuity獲批上市，用于治療老花眼。Vuity滴眼液的主要成份是1.25%的毛果蕓香堿，這是一個(gè)具有祖爺爺輩份的藥物分子。目前全球有近18億老花眼患者，占全世界78億總?cè)丝诘?3%。老花眼曾被認(rèn)為是老年人正常的生理變化，未曾想到老花眼也是可以被治療的一種疾病，而能治療老花眼的藥物居然不是什么全新分子或全新療法。華爾街分析人士指出，Vuity滴眼液在上市后第三年的銷售額將不少于20億美元。Vuity滴眼液的發(fā)明意義不亞于當(dāng)年輝瑞發(fā)現(xiàn)偉哥可以治療人類的勃起功能障礙（ED）。

為現(xiàn)有藥物尋找新用途的過程被統(tǒng)稱為“老藥新用”。這并不是一個(gè)新概念。1988年的諾貝爾生理學(xué)-醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者詹姆斯·布萊克（James Black）就曾提出 “發(fā)現(xiàn)新藥的最優(yōu)選擇是從老藥入手” 。然而，老藥新用包含多層涵義，包括藥物再發(fā)現(xiàn)（Drug Rediscovery）、藥物再利用（Drug Repurposing）和藥物再定位（Drug Repositioning）。其中，前二者的定義相對(duì)寬泛，指發(fā)現(xiàn)藥物的新用途，包含劑型、劑量和適應(yīng)癥上的變化；藥物再定位則更注重在現(xiàn)有藥物中探索全新適應(yīng)癥。在創(chuàng)新靶點(diǎn)賽道阻塞，各項(xiàng)資源稀缺和臨床價(jià)值倍受關(guān)注的今天，如何挖掘老藥的價(jià)值，去填補(bǔ)未被滿足的臨床需求，并產(chǎn)生社會(huì)價(jià)值勢(shì)必成為改良型新藥研發(fā)的主要方向，基于再定位的老藥新用會(huì)是醫(yī)藥創(chuàng)新的一個(gè)新主題。

表1：老藥新用的不同英文定義

藥物的再利用作為一個(gè)行之有效的開發(fā)策略已被全球的監(jiān)管機(jī)構(gòu)重視。根據(jù)2018年FDA的年度新藥審評(píng)報(bào)告的內(nèi)容，其中明確指出“從FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物中擴(kuò)展新適應(yīng)癥，比開發(fā)一個(gè)全新藥物的成本低得多并且同樣有效”。在FDA對(duì)改良型新藥的申請(qǐng)類型統(tǒng)計(jì)中，新劑型和新給藥方案占比最多，分別為29%和24%，但針對(duì)新適應(yīng)癥的再定位老藥新用的申報(bào)數(shù)量?jī)H占總申報(bào)量的4%。

圖1：2020年FDA改良型新藥申請(qǐng)?zhí)峤活愋徒y(tǒng)計(jì)

在國(guó)內(nèi)的藥品監(jiān)管法規(guī)中，改良型新藥也有類似的分類，包括2.1類針對(duì)原料的改良、2.2類針對(duì)制劑改進(jìn)、2.3類研究復(fù)方制劑和2.4類開發(fā)新的適應(yīng)證。這四類中，前三類都是與現(xiàn)有藥物的已批適應(yīng)癥對(duì)比臨床優(yōu)勢(shì)，只有2.4類新藥是針對(duì)新適應(yīng)癥。然而，國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)現(xiàn)有藥物的在利用還是以制劑改進(jìn)為主，在總申報(bào)數(shù)量的54%，而針對(duì)新適應(yīng)癥的改良則只有21%。因此，不難理解為何老藥新用在很多人眼里只是給藥途徑和給藥方案的改進(jìn)。值得注意的是，自2016年國(guó)內(nèi)改良型新藥注冊(cè)分類出臺(tái)以來，雖然2.2類的改良藥仍占大多數(shù)，但針對(duì)新適應(yīng)癥的2.4類藥物的申報(bào)數(shù)量正呈逐年上升趨勢(shì)。

圖2：2016-2019年國(guó)內(nèi)改良型新藥各類別的申報(bào)總量

圖3：2016-2019年中國(guó)改良型新藥申報(bào)數(shù)量變化（按類別）

畢竟，能將一個(gè)現(xiàn)有藥物用于全新適應(yīng)癥（first in disease）的開發(fā)存在一定難度，但在日常實(shí)踐中也不乏成功的案例。例如，米諾地爾被開發(fā)用于治療潰瘍，但在早期試驗(yàn)中，該藥物被證明是一種血管擴(kuò)張劑，并被重新用于治療嚴(yán)重的高血壓。在這之后，米諾地爾在做抗高血壓藥的藥效試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)其有產(chǎn)生意外毛發(fā)生長(zhǎng)的副作用，又被重新定位用于治療脫發(fā)。

很多再利用藥物的成功發(fā)現(xiàn)屬于偶然，新適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)源于研發(fā)過程中表現(xiàn)出的脫靶效應(yīng)。然而，已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行重新定位也可用于新的適應(yīng)癥，其中較典型的是沙利度胺：它在 1950 年代被批準(zhǔn)用于治療孕婦懷孕初期嘔吐，而后經(jīng)歷了“海豹胎”事件黯然下市。但研究者并未放棄對(duì)該藥的探索，他們?cè)谏忱劝返幕A(chǔ)上開發(fā)出了新一代IMiD藥物來那度胺，2006年重新定位用于治療多發(fā)性骨髓瘤。來那度胺在針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤治療的出色臨床效果使其迅速躋身該治療領(lǐng)域一線用藥，并成為全球銷量最高的抗腫瘤藥物。該原研藥的全球銷售額也從2007年的7.74億美元一路飆升至在2018年的96.85億美元（見圖4）。

圖4：2007-2018年來那度胺全球銷售額

由此可見，現(xiàn)有藥物的重新定位是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，這類研究不如基因編輯等新興療法那么具有誘惑力或時(shí)髦性，因?yàn)樗⒉粫?huì)產(chǎn)生令人興奮的基因結(jié)構(gòu)，所以人們更傾向于認(rèn)為老藥新用的療法只是提供了一個(gè)附加的改進(jìn)。然而這種觀點(diǎn)有失偏頗，單克隆抗體的新用就是一個(gè)很好的例子。它已經(jīng)從癌癥被新用到了多發(fā)性硬化癥上，可以有效地增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能，以保護(hù)機(jī)體免受疾病產(chǎn)生的退化作用的影響。這是從老藥新用研究中派生出來的一種新的治療機(jī)制，這顯然是一種很具有臨床價(jià)值的創(chuàng)新。

得益于大數(shù)據(jù)分析、計(jì)算機(jī)模型和高通量篩選等技術(shù)的進(jìn)步，今天，我們可對(duì)候選藥物進(jìn)行系統(tǒng)性和數(shù)據(jù)導(dǎo)向性的搜索。此外，人類基因組計(jì)劃提供了遺傳基礎(chǔ)方面的大量信息，包括基因調(diào)控、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和藥物靶標(biāo)相互作用，這為藥物再利用帶來了巨大的機(jī)會(huì)。計(jì)算能力和數(shù)據(jù)共享能力的進(jìn)步，可以賦能研究者以更系統(tǒng)的方式為現(xiàn)有化合物開發(fā)新適應(yīng)癥，使藥物的發(fā)現(xiàn)不再依賴于偶然發(fā)現(xiàn)和觀察，使老藥新用的策略從以往的被動(dòng)研究轉(zhuǎn)向主動(dòng)研究。

安全性 - 藥物使用的底線

全新藥物即使通過了臨床前的毒理測(cè)試，在臨床階段還要面臨意想不到的不良反應(yīng)，而已獲批的藥物可以很大程度地降低這樣的風(fēng)險(xiǎn)。由于用于再開發(fā)的藥物已經(jīng)通過臨床前測(cè)試和早期臨床人體試驗(yàn)，安全性已經(jīng)得到驗(yàn)證，從而降低了因安全問題而失敗的風(fēng)險(xiǎn)。此外，已上市的藥物某些機(jī)理相對(duì)清晰，這對(duì)新適應(yīng)癥的開發(fā)更具有指導(dǎo)意義。

隨著生命科學(xué)的發(fā)展和研發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，新機(jī)制新靶點(diǎn)日新月異，自2014年P(guān)D-1的推出，到2017年的CAR-T，再到2020年的mRNA，短短6年間產(chǎn)品迭代迅速。全新藥物的開發(fā)固然有其技術(shù)上的突破優(yōu)勢(shì)，但透過光鮮的科技外衣，回歸藥物使用的本質(zhì)，還是在于能否安全有效地緩解或治愈病癥，而非一味地趕時(shí)髦。

速度 – 與病魔賽跑

與昂貴且耗時(shí)的傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，藥物再發(fā)現(xiàn)具有明顯的速度優(yōu)勢(shì)。因?yàn)椋倮盟幬锏陌踩院唾|(zhì)量在之前的研究和長(zhǎng)期使用中已經(jīng)得到了驗(yàn)證，并積累了大量的數(shù)據(jù)，可降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此，老藥新用的候選藥物可以比全新藥物更快的開始臨床試驗(yàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，傳統(tǒng)新藥的研發(fā)周期為約12～16年，而重定位藥物開發(fā)一般只需6年。這個(gè)明顯優(yōu)勢(shì)有利于應(yīng)對(duì)一些緊急突發(fā)的大規(guī)模公共衛(wèi)生事件，為及時(shí)緩解事件對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)造成的影響爭(zhēng)取時(shí)間。

圖5：全新藥物研發(fā)和藥物重新定位的研發(fā)周期與成本對(duì)比

目前很多疾病無藥可治，很多患者仍在忍受病痛的折磨，加快藥物研發(fā)速度，無疑是造福社會(huì)的好事。隨著如今大數(shù)據(jù)和AI技術(shù)的賦能，使老藥新用的侯選藥物篩選更高效和精準(zhǔn)，必將推動(dòng)老藥新用研究更快地發(fā)展。

成功率 – 檢驗(yàn)效率的金標(biāo)準(zhǔn)

傳統(tǒng)研發(fā)的候選藥物篩選通常要對(duì)接近5000~10000個(gè)化合物進(jìn)行測(cè)試和篩選。然后還要經(jīng)歷一系列臨床前測(cè)試環(huán)節(jié)，例如，體外和體內(nèi)篩選、化學(xué)優(yōu)化、藥理、毒理、安全性評(píng)估等。每個(gè)環(huán)節(jié)都存在一定的失敗風(fēng)險(xiǎn)，因此總體研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)增大。而重新利用候選藥物已經(jīng)在臨床前模型中，以及至少在早期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證明足夠安全，從而開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。具統(tǒng)計(jì)，傳統(tǒng)開發(fā)的成功率通常低于10%，而老藥新用策略的預(yù)計(jì)成功率高達(dá) 30% 。

圖6：傳統(tǒng)藥物研發(fā)和藥物再定位的流程比較

老藥掘金的關(guān)鍵是解決未被滿足的臨床需求

臨床價(jià)值是藥物研發(fā)的導(dǎo)向，但只重視臨床療效而不關(guān)注臨床需求也會(huì)造成同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)問題，導(dǎo)致創(chuàng)新資源的浪費(fèi)。根據(jù)中國(guó)CDE的數(shù)據(jù)顯示，近5年來，國(guó)內(nèi)60%的臨床研究資源都集中在腫瘤、內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)疾病。PD-1和PD-L1藥物研發(fā)更是異常火熱，企業(yè)扎堆同一靶點(diǎn)、同一適應(yīng)癥的現(xiàn)象不勝枚舉（見圖7），CDE的數(shù)據(jù)顯示僅肺癌適應(yīng)癥的申請(qǐng)企業(yè)就達(dá)42家。同樣的現(xiàn)象也出現(xiàn)在KRAS G12C藥物研發(fā)領(lǐng)域。當(dāng)KRAS靶點(diǎn)被認(rèn)為可以突破后，針對(duì)KRAS G12C的藥物研發(fā)便迅速成為國(guó)內(nèi)藥企爭(zhēng)相搶占的熱門，短短兩年間國(guó)內(nèi)便有36家企業(yè)涌入賽道。可讓人始料不及的是，由于KRAS G12C突變率在亞裔（結(jié)直腸癌4.3%）特別是中國(guó)人中很低（結(jié)直腸癌2.5%），該賽道瞬間變得異常擁擠，后期產(chǎn)品撞車的機(jī)率可想而知。這種只追時(shí)髦，而不在乎臨床需求的做法只會(huì)延緩中國(guó)新藥創(chuàng)制的速度，浪費(fèi)研發(fā)資源。

圖7：中國(guó)PD-1與PD-L1同個(gè)適應(yīng)癥申報(bào)情況

一邊是熱鬧的熱點(diǎn)追逐，而另一邊卻還有巨大的未被滿足的臨床需求亟待填補(bǔ)。這類病癥目前無藥可治或無法得到有效治療，老藥新用對(duì)于解決這類病癥也發(fā)揮著巨大的作用。以干眼癥為例，隨著手機(jī)和電腦的普及和人們生活習(xí)慣的改變，不良用眼習(xí)慣導(dǎo)致干眼癥成為一個(gè)患病率極高的癥狀（中國(guó)發(fā)病率21%-30%，美國(guó)發(fā)病率14%，歐洲發(fā)病率14%-33%），這也導(dǎo)致巨大臨床需求的產(chǎn)生。環(huán)孢素原先是用于抑制器官移植產(chǎn)生的排異反應(yīng)，后來經(jīng)過重新定位，成為首個(gè)用于治療重度淚液缺乏型干眼癥的藥物-Restasis（麗眼達(dá)），上市之后很好的填補(bǔ)了臨床上對(duì)干眼癥解決方案的需求，在患者得到治療的同時(shí)企業(yè)也因此獲得了豐厚的市場(chǎng)回報(bào)，麗眼達(dá)自2003年上市以來盡管受到后來新藥的挑戰(zhàn)，但仍然獨(dú)占鰲頭很多年，2019年的全球銷售額達(dá)到12億美元（見圖8）。

圖8：2019年全球九大干眼癥藥物銷售額

因此，我們從Restasis等藥的成功能得到兩點(diǎn)啟示：首先，無論是傳統(tǒng)新藥還是老藥再利用的研發(fā)，都要以臨床需求為出發(fā)點(diǎn)，針對(duì)沒有可用治療方案的癥狀開發(fā)藥物，填補(bǔ)現(xiàn)在未滿足的臨床需求，或滿足現(xiàn)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)（SoC）所未滿足的剩余臨床需求（包括改善生活質(zhì)量類的需求）。其次，Restasis和Vuity都屬于應(yīng)用多年的老藥，但其針對(duì)新適應(yīng)癥的再開發(fā)，同樣能成功地戰(zhàn)勝全新藥物，成為市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者。

結(jié)語(yǔ)

很多老藥經(jīng)常被人忽略，就如深埋地下的寶藏。它的價(jià)值體現(xiàn)在既能保證安全性和提升研發(fā)速度，同時(shí)，也能降低研發(fā)成本和提高成功率。更為重要的是需要用經(jīng)過再開發(fā)后成為有臨床治療價(jià)值的新藥，以治療有迫切臨床需求的全新適應(yīng)癥（first in disease），填補(bǔ)未滿足的臨床需求和產(chǎn)生社會(huì)價(jià)值。從企業(yè)的視角出發(fā)，應(yīng)立足長(zhǎng)遠(yuǎn)，善于找準(zhǔn)未來產(chǎn)品上市時(shí)的臨床需求，而非追捧時(shí)下熱點(diǎn)，以最快最安全有效的方式去滿足市場(chǎng)。