國慶節日期間，一則關于默沙東的正研抗新冠肺炎口服藥物Molnupiravir（莫奈拉韋，簡稱“莫藥”）的消息令大家激動不已。特效藥誕生了? 以后治新冠病毒就像現在治療普通感冒一樣嗎? 新冠肺炎流行病離結束不遠了嗎？
然而，節日剛過，印度隨即傳來了該藥對于中度新冠患者“沒有顯著療效”的報道和信息，如同一瓢涼水澆在了我們頭上。莫藥帶來的藥物療效，目前尚難定論。事實上，根據疫苗研發的十大技術路徑和FDA批準的十個EUA產品，抗擊疫情的每個環節都是組合拳。
目前，新冠肺炎的治療已上升為各先進醫藥國家的戰略問題, 埃格林醫藥抗炎新藥EG-009A正在通過六點開發戰略實現突破。為此，有媒體記者采訪了深圳埃格林醫藥有限公司的CMO李長青博士，對于莫藥這一新藥帶來的變化，聚焦“抗擊新冠肺炎是需要 ‘組合拳’”這一話題，李長青博士進行了深入的解析。
莫藥適合人群、服用時間、還需確定的事件
莫藥的療效
可以確定的是，莫藥的研發是人類抗擊新冠肺炎病毒史上的一項重大進步。多個國家臨床III期的試驗分析發現，在775名患有輕度或中度新冠肺炎疾病、生病少于5 天、冠狀病毒PCR檢測呈陽性的患者中，服用莫奈拉韋的患者在隨機分組后第29天住院或死亡率僅為7.3%，其藥效令人滿意。
然而，來自印度的最新臨床研究結果表明, 莫奈拉韋對中度新冠疾病不是非常有效。印度藥品監管機構內部專家委員會在其網站上披露，根據兩家印度制藥商(Aurobindo和MSN)已提交的中期臨床試驗數據顯示，莫奈拉韋沒有對中度新冠疾病患者展示出“顯著療效”，并要求其結束試驗，盡管莫藥已經對輕度新冠患者患者有效。
需要治療的人數 (NNT) 是一種常用比較藥物危害和益處的定量分析工具。作為一般經驗法則，用于治療癥狀的 NNT為5或以下通常被認為是可以接受的，在某些情況下甚至數字低于 10也可以勉強接受。然而莫藥比較安慰劑的NNT為 15，即需要治療15位患者才可以讓一位患者或益。按照目前的結果，莫藥比不過中和抗體的益處(NNT 為 7.6)。
莫藥的作用機理和優勢
莫藥成功的原因之一是其非常不同的干擾病毒復制的作用機制:病毒編碼災難。
莫藥是在體內代謝時，會變成核糖核苷類似物。它假裝是病毒與它們的RNA聚合酶一起使病毒酵素“誤認”，導致病毒RNA在復制期間出錯。大量的病毒突變意味著病毒無法自行組裝, 導致“致死突變”（Lethal mutagenesis）讓病毒復制失敗并變異直至死亡,從而抑制病毒的增長。目前可以殺死病毒的抗病毒藥物很少，莫藥首次展示了對抑制呼吸道病毒有效的抑制作用, 可以阻止新冠肺炎的進展，是一項了不起的進步。
可以口服是莫藥最大的優勢。輕癥患者不必為了注射而經常跑去醫院，方便治療、易普及, 且可供應量更大。相比單株抗體治療，莫藥的成本更低，莫藥為期5天的療程花費約為700美元，是單株抗體治療的三分之一。默沙東已為其口服藥申請FDA緊急授權。
莫藥的潛在副作用
由于莫藥本身機制理論為致死突變，在宿主DNA復制過程中，莫藥的暴露可能會導致宿主DNA突變。然而默沙東在臨床實驗時特別設限，要求實驗者在實驗期間不能進行性行為或采用避孕措施，無法完全排除莫藥導致畸胎、先天缺陷或致癌的可能。因此，潛在的脫靶效應需要進一步調查。默沙東表示，公司已對動物進行測試，沒有發現基因變異。但莫藥是否會對哺乳類動物細胞造成突變的影響，引起腫瘤或畸胎，還有待觀察。
表格1.新冠治療藥物圖譜
抗擊新冠肺炎的治療上升為國家戰略
近期，國家有關部委召開“關于新冠肺炎治療藥物研發進展情況座談會”，從全國遴選8家企業參與。埃格林醫藥有幸受邀，董事長杜濤博士作為代表出席。我們雖然是一個成立僅兩年的新興生物藥企，但在新冠治療領域的突飛猛進受到了多方的關注。
中國、美國以及歐洲已經進入“后疫苗時代”，接種疫苗的人群超過65%-70%這個群體免疫的指標。但這并不等于今后沒有感染病例。一方面，多方數據顯示，新冠病毒不斷變異, 疫苗的作用在遞減；另一方面，接種疫苗后的突破性感染情況也受到越來越多關注。
美國藥企輝瑞（Pfizer）研究發現，完成接種旗下新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗后半年，疫苗保護力將由88%降至47%，但預防住院及死亡率仍高達90%。
以色列使用輝瑞的mRNA疫苗，其有效率非常高，達到95%以上。但在疫苗注射率超過80%后，發生40%的突破性感染，其中有20%需要住院治療，10%要進ICU進行強化治療。美國洛杉磯一項近4萬人的調查數據顯示，突破性感染達到25%，住院率在1%-5%之間。
在醫療資源的消耗方面，美國的ICU床位數每10萬人是35張，中國大概是每10萬人有3張。從費用來看，美國進入ICU的病人費用是32萬美元，普通住院治療是7.5萬美元。中國如果按照上述數據計算突破性感染的話，將是一個非常龐大的數據。一旦發生大的突破性感染，中國的治療壓力可見一斑。因此，新冠治療藥物對于患者的救治乃至整個社會的穩定, 都有極其重要的意義, 中國政府高度重視，納入國家戰略予以關注。
抗擊新冠肺炎：我們埃格林在做什么？
從治療角度來看，目前包括美國EUA在內的批準藥物里，沒有一個治療新冠肺炎所導致的肺部炎癥，而埃格林醫藥開發的產品就包括這個適應癥。全球開發的治療技術路徑中，埃格林走的是抗炎這條代表性的路線，并且采取的是全新的抗炎機制。在開發策略領域中，我們選擇在“高監管” 環境下進行開發，簡單理解就是對標美國、歐洲、日本等較高的藥監標準。我們認為，只有在嚴格的監管標準下開發的抗新冠肺炎藥物才有可能在未來的患者普及率上有杰出表現。
埃格林抗炎新藥EG-009A的突破點在哪？
EG-009A將用于治療由新冠病毒感染引起的細胞因子風暴。它是一個具有全新機理的抗炎藥，主要用于治療中重度新冠肺炎，以降低患者的死亡率。
EG-009A是一種選擇性糖皮質激素受體調節劑。通過多重篩選1040種天然產物和FDA批準的藥物，確定了EG-009A選擇性調節具有臨床意義的GR靶點基因，包括ENaC（上皮鈉離子通道對上皮細胞液平衡起到重要作用）、FKBP5（與GR敏感性降低和抗性增加有關）和GILZ（抗炎或腫瘤發生）。這使得EG-009A具備很好抗炎作用的同時，可以避免繼發性感染、股骨頭壞死等副作用，且可用于長期治療。
人類的抗體是對抗病毒的關鍵，但有時它們會“失控”，進而攻擊自身的器官和組織。新冠病毒感染中期階段，病毒大致上已停止復制，中重度患者出現過度活躍的免疫反應,，可能出現危害病人自身的“細胞因子風暴”（CRS）。EG-009A可以通過反式抑制，其中活化的單體GR與其他轉錄因子（如 NF-κB 和 AP-1）結合，防止其促炎基因的表達, 從而通過多靶點抑制過度的免疫反應, 抑制細胞因子風暴，如降低腫瘤壞死因子、IL-6、IL-1β和G-CSF等等因子來治療中重度新冠肺炎。
EG-009A的特點和適應癥
EG-009A的治療方向為中重度新冠肺炎疾病。顧名思義，新冠病毒對肺部的感染非常明顯，達到50%-80%。然而，FDA批準的10個EUA中，還未涉及到解決肺炎治療的問題。埃格林醫藥EG-009A的切入點即在此。
我們此前和FDA開了兩次溝通會，最后達成了EG-009A治療終點的5項肺衰竭相關硬核指標，分別是：是否上呼吸機、是否使用高流量給氧、是否使用無創性的正壓通氣機、是否用體外膜肺氧合機（ECMO）以及是否出現其他典型的臨床肺衰竭癥狀。
EG-009A有口服和肌肉注射兩個劑型， 各有特色。兩種劑型可以分別用，也可以聯合使用。如先給起效快的注射劑，快速提高血液藥濃度，然后用口服劑來保持血藥濃度，方便患者使用。
在高監管環境下加速開發
埃格林醫藥之所以選擇立足“高監管”市場的策略，主要有如下考量。作為預防性疫苗，WHO的準入會區分“高監管”與“低監管”國家的審核周期。如輝瑞在美國獲批的疫苗，WHO用時一周時間批準。對于中國的疫苗，國藥、科興都花費了五六個月才拿到WHO認定。這首先是一個速度快慢的問題。
更加重要的是，WHO目前在治療藥品上沒有一個成熟的互認機制，它對治療藥物的批準缺乏足夠的影響力，后者實際上仍落后于很多國家的藥監部門。而在國家與國家之間，治療藥物的互認是相對可行的，尤其是“高監管”地區批準的產品。就以香港來舉例，如果一個藥品在美國和歐洲兩地獲批，其在香港的注冊申報會非常簡單，大約幾周時間即可上市。
除此之外，埃格林團隊擁有五位FDA的前審評官員，在法規方面知識的積累支撐著我們走“高監管”路線，不是尋求WHO的準入，而是尋求FDA或EUA的批準。通過“高監管”的優勢，我們可以避免產生一些不確定因素，加速走向全球。
總的來講，我們新冠治療藥物的開發方向與國家戰略相呼應，思路沿著臨床價值鏈走，在“組合拳”道理中實施研發與推進，希望能在未被滿足的治療領域有所突破，為全球的新冠疫情防治做出貢獻。
