2022年2月10日，美國食品與藥品管理局（簡稱FDA）腫瘤藥物咨詢委員會（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）以14∶1的投票結果反對了信達生物（Innovent）和禮來制藥（Eli Lilly）合作的國產PD-1抗腫瘤藥物——信迪利單抗（sintilimab）依據中國臨床數據在美國的上市。同時，ODAC還建議了兩公司需要進行額外的臨床試驗，以便適用于美國患者。這一標志性的、壓倒性的投票結果，將首款中國出海的PD-1藥物阻擋在美國市場之外。
2021年12月，在《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）上，FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur博士指出，目前超過2000個免疫檢查點阻斷劑的臨床試驗正在進行中，其中許多試驗是在中國進行的。此外，他在2月4日發表在《柳葉刀腫瘤學》雜志上的一篇文章中寫道，“至少有25份來自中國的類似藥物正處于臨床開發、FDA申報或正處于在FDA審批階段?！泵鎸θ绱舜罅客愃幬飻盗康母咚僭鲩L，Pazdur博士表現出了他的擔心和驚訝。
一
悄然發生的變化
Pazdur博士在會上表示, 在過去的兩三年里，美國正在經歷著巨大的社會變革。藥監部門明確聽到了各類患者群體的聲音，那就是在臨床研究群體中想要看到和自己一樣的面孔。他說，這對建立公眾對臨床試驗和被試驗藥物的信心很重要。
近年來美中兩國科學研究成果上的競爭以及雙方緊張的關系都不得不使我們注意到了兩國之間的變化。那么，具體有哪些變化呢？為什么有這些變化？
首先，全球產業鏈重構這種戰略性變化影響到了中國新藥在美國審批的立場，兩國科技的競爭以及在兩國政治關系變化的背景下，中國低價新藥的獲批可能會對美國多家大藥廠產生極大的沖擊，在商業上對其有較大的利益損害；其次，臨床試驗群體的種族多樣化需要適用于美國患者。在新冠疫情爆發的背景下，仍有約三分之一的美國民眾拒絕疫苗注射。若美國FDA想要恢復該機構在美國公眾心中的威信，需要拿出有說服力的臨床試驗結果。如果臨床試驗僅在中國完成，按照Pazdur博士的說法，“是審批監管政策的倒退”。最后，從臨床設計的角度出發，使用無進展生存期（PFS）來替代總體生存率（OS）作為這最終的審評標準，對Me-Too藥是不適合的。此次會議中FDA態度的轉變有助于國內抗腫瘤藥研發企業對未來創新藥的臨床開發策略作出進一步的思考和調整。
二
FDA態度反轉原因解讀
2019年4月，Pazdur在美國癌癥研究協會（AACR）會議上，有中國藥企高管參加的一次小組會議上對中國藥品申請明確表示，“免疫療法在美國非常昂貴，因此，將一種更廉價的療法推向市場的可能性更大”。事實上，禮來與信達正是以更低的治療成本為核心，帶領團隊進行了的后續臨床試驗。三年后，面對首次出海的信達PD-1藥物，Pazdur卻表示出了截然不同的態度，一改先前歡迎此類藥物的立場。美國FDA在此次ODAC會議上明確指出，美國對僅依據在中國或主要在中國獲得的臨床試驗數據是不會照單全收的。
很多藥品的臨床審批的標準存在著不確定性，因此在審查階段，其監管部門，如FDA，在監管方面有很大的靈活度來決定是否批準這一款藥物。然而，通過信達PD-1藥物被拒這一事件，美國FDA明確對中國的Me-Too藥物表達了其將向彈性更少的地帶轉變。以下幾個方面可以解讀FDA在此次會議中表現出其更明確、更嚴厲的立場。
目前，所有信迪利單抗的試驗數據均來自中國患者，FDA認為現有的臨床試驗未能提供該藥在美國不同種群上的藥代動力學（PK）數據，這需要開展進一步的評估。雖然其群體藥代動力學（PopPK）分析比較了中國（475例）和美國（39例）患者的PK特征，然而，FDA ODAC認為患者數量太少, 不能假設這種藥物對于美國人口會產生與在中國相同的效果。
先前的肺癌治療醫療實踐使用化療藥作為對比藥。但Keytruda獲批后，免疫治療成為標準療法，化療就都成了輔助療法。因此，臨床試驗用化療藥作為對比就不再是合適的設計了。
現時美國醫療實踐要求信達臨床試驗啟動時用PD-1 抑制劑，如Keytruda與鉑類化療聯合用于一線治療。 鑒于FDA批準PD-1抑制劑帶來實質性益處，如果信達試驗是在美國進行，研究人員不會再將患者納入單純化療控制組。
波士頓馬薩諸塞州總醫院的委員會成員 Ibiayi Dagogo-Jack 醫學博士表示：“精心設計的多區域臨床試驗的價值，以及進行更多樣化臨床試驗的重要性是我投票的核心?！盕DA認為，基于美國本土外的臨床數據的新藥申請僅可以在滿足以下情況下獲得批準：
·適用于美國人口和臨床實踐的外國數據；
·由具有公認能力的研究者進行的研究；
·FDA可以通過現場檢查或其他適當方法驗證臨床數據的可靠性。
只有在有確定的未滿足臨床需求、罕見?。∕RCT難以開展）、全創新藥等3種情況下，才可以用單一國家數據申報。就信迪利單抗而言，不符合申報要求。
阿瓦斯?。ˋvastin）是一款治療轉移性乳腺癌的藥物，其治療顯示出對PFS的巨大益處，但進一步的研究顯示它對總生存期無益。FDA 腫瘤學部的醫學博士 Harpreet Singh指出，所有先前批準的轉移性非小細胞肺癌一線免疫治療方案都是基于具有統計學意義的總生存期改善。
Pazdur表示，選擇 PFS或者OS取決于藥品開發所處于的階段，早期PFS是非常常見，而且合適的。因為使用OS需要花費大量的時間。目前，隨著處于開發階段的PD-1藥物數量的增長，病人有了更好的選擇，FDA認為現在應對信迪利單抗有著更新的要求，需要將OS設為試驗終點。
Pazdur指出信達的知情者同意書中沒有更新和反映不斷變化的醫療實踐標準。他說：PD-1 抑制劑在信達國內臨床試驗開始時可能無法在商業上買到，但他認為，當一個病人的治療的標準發生重大變化后，就不能以原有試驗方案隨便將病人隨機分組了。因為有一種已知的治療方法可以改善一年多的中位生存期，而患者卻沒有得到它。
在雙盲實驗進行中，什么時候停止隨機分組，什么時候改變臨床試驗設計，什么時候采用標準治療，特別是國際標準還是當地標準，這不僅將對今后的臨床試驗設計產生重大影響，也會帶來倫理上巨大的挑戰。
信迪利單抗原來的設計方案是化療與化療+ PD-1對比試驗，而不是與當前美國的同類藥物標準治療頭對頭相比較。因此，以后中國很多Me-too藥物的審評路徑會變成頭對頭的設計。這是FDA審評立場的一個重大的變化。
如果是孤兒藥，FDA將會有更彈性的審評標準。
三
禮來將該藥物提交美方
審批的決定也引發了爭議
與監管部門的密切溝通對藥企來說是至關重要的。FDA Singh博士說，“如果信達在遞交IND時咨詢了 FDA，建議將 sintilimab 與批準的檢查點抑制劑進行正式的頭對頭比較作為初始策略?！?/span>
先前信達表示已經多次與FDA進行了溝通，但是公司并沒有及時捕捉到FDA的立場轉變。
科學在進步，監管機構轉變立場是很常見的。
四
FDA關于由市場來決定
藥品數量多少的立場在改變嗎?
作為唯一持不同意見的專家組成員，南加州大學醫學副教授豪爾赫·涅瓦表示沒有證據表明信達的數據不可靠，而且判斷市場上的某種藥物是否太多也不是醫學專家們的工作?！拔艺J為，讓更多的藥物競爭用于同樣的患者，這對公平性的影響應該高于其對臨床試驗注冊所需的多樣性的影響，我認為這很重要?！蹦哐a充道，“這不是一個未知的藥物類別”， “它在亞洲人群中進行的事實并沒有降低其適用性，因為我們知道PD-1類藥物的反應率、藥代動力學和其他特征將非常相似?！?/span>
先前，法規監管的理論是FDA不考慮價格問題，藥品數量的多少由市場來決定。這個標準看來正在改了，現在FDA也涉及到藥物是否被市場接受的管理范圍了，更重要的是，需要將問題放到是否符合全球戰略供應鏈來思考了。
結語
創新藥品的國際化開發是全球醫藥工業的共同方向，這就需要技術實力、財務實力與安于寂寞。作為中國創新藥國際化試水的先行者，信達PD-1此次的“探路”引發了社會輿論。熱議與探討的同時，也為各大藥企帶來了一個深度思考的機會。我們相信，此次信達美國的申報試水所傳遞的信息，將會為今后中國藥物走向世界產生極其深遠的影響。
