COVC 2023第四屆溶瘤病毒藥物開發大會組委會有幸邀請到專家委員會成員埃格林醫藥CEO&前FDA的CMC審評專家杜新博士，他對腫瘤溶瘤病毒療法在臨床過程中存在的挑戰、溶瘤病毒在血液瘤上的治療效果與開發前景、CAR-T產品在復發難治性淋巴瘤中的應用前景以及國內自主研發的進展、企業在質量研究和工藝開發中需要注意的問題等方面進行了專業的分享。
杜新博士對生物制藥和小分子產品有著豐富的經驗。在到美國之前，他曾在西南大學和國家農業部工作，美國求學期間完成了從農業學到醫藥領域的轉型，并進入FDA擔任CMC審評專家，后就職于安萬特、惠氏、諾華、BMS, NPS等制藥公司，多次經歷并購和被并購，具有獨特的FDA和工業界相結合的藥品注冊監管經驗，深知FDA和全球對藥品開發、生產、 質量管理、臨床設計和試驗的法規, 有“FDA與工業界的跨界法規專家”之稱。曾在一年內幫助公司獲得兩個生物藥許可證的批準，占當年FDA CDER 批準的生物藥許可證數量的一半；還獲得了關鍵的生產許可批準，從而保存了超過1億美元的產品庫存和產品專營權。
Q：腫瘤溶瘤病毒療法作為一種新興的新型腫瘤治療方法，目前在臨床過程中存在哪些挑戰？
杜新博士：
我認為目前腫瘤溶瘤病毒療法在臨床過程中最大的挑戰是在CMC方面。作為一種新興的腫瘤治療技術，而且作為一種以病毒為主體的產品，溶瘤病毒產品結構復雜，生產測試、儲存、運輸和儲存和臨床使用等各個方面都比較難控制，極具挑戰性。
我認為第二個挑戰是目前溶瘤病毒產品還沒有表現出具有突破性的療效。從第一代溶瘤病毒產品到現在，在腫瘤治療上的效果還沒有充分表現出來，批準上市的溶瘤病毒產品也不多。希望在這個領域有較大的突破，從溶瘤病毒的作用機理和構造等各個方面，應用現有的各項新技術來加強溶瘤病毒的效力，促使溶瘤病毒盡快進入產品的爆發期。
第三個挑戰是法規監管，盡管中國的CDE出了專門針對溶瘤病毒的指南，但其他監管機構,包括美國FDA，還沒有這一類的指南。監管會在很大程度上影響溶瘤病毒的研發進程和能否上市。建立起合理實用的監管指南，充分了解和應用這些指南，才能保證溶瘤病毒產品研發的順利進行。
Q：您看好溶瘤病毒在血液瘤上的治療效果與開發前景嗎？
杜新博士：
溶瘤病毒治療在血液瘤上的治療效果和開發前景正在研究中，尚未達到與固體腫瘤相同的成熟度，溶瘤病毒治療在血液瘤上的應用仍在探索階段, 潛力尚未被充分挖掘。
盡管溶瘤病毒治療在血液瘤領域的研究相對滯后，但有一些潛在的前景和機會, 包括進行組合治療和免疫激活。溶瘤病毒治療可能與其他治療方法，如化療、免疫療法和靶向療法相結合，以增強治療效果。溶瘤病毒也可以通過激活免疫系統來幫助身體抵抗腫瘤，在一些血液瘤類型中，增強免疫反應可能特別有幫助。
要充分發揮溶瘤病毒在血液瘤上面的治療潛力，應該解決好溶瘤病毒的使用途徑，特別是靜脈注射。現在可以靜脈注射的溶瘤病毒產品還不是很多，研發出好的可以靜脈注射的溶瘤病毒產品，才會促進溶瘤病毒在血液瘤上面的進一步發展。
Q：請您談談CAR-T產品在復發難治性淋巴瘤中的應用前景以及國內自主研發的進展？
杜新博士：
CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞療法）在復發難治性淋巴瘤的應用前景非常有希望，并且已在臨床試驗中取得顯著進展。例如，Yescarta和Kymriah已被FDA批準用于治療復發難治性彌漫大B細胞淋巴瘤。這些治療方法在一些患者中取得了長期緩解，并為難以治療的患者提供了新的希望。
國內在CAR-T細胞療法領域已經取得了重要進展，國內CAR-T細胞療法的研發和臨床試驗在國際上己處于領先地位，臨床研究的數目基本和美國持平。盡管國內自主研發的產品被批準上市的還不多，臨床項目己快處于爆發的階段。
Q：溶瘤病毒因為獨特的產品性質，對監管和企業CMC開發都帶來了挑戰。您認為在質量研究和工藝開發中，企業需要注意哪些方面的問題？
杜新博士：
溶瘤病毒治療因其獨特的產品性質，在監管和企業CMC開發中確實面臨挑戰。為了保證溶瘤病毒產品順利地研發和上市，做溶瘤病毒產品的企業應該注意以下這些方面。
對產品的特性，結構和作用機理有更深刻的了解和掌握。有了對產品充分的了解，才能制定出適宜的生產工藝技術和測試方法。
開發有效的病毒生產工藝，包括選擇合適的宿主細胞、培養條件、病毒收獲和純化方法。確保工藝的穩定性和可伸縮性，以滿足潛在的市場需求。
病毒純化和濃縮，從生產中獲得高純度和高滴度的溶瘤病毒樣品，最大程度地去除其他雜質成分，包含其他細胞組分、雜質或宿主細胞DNA。特別是在保證產品病毒純度和活性的條件下，盡量避免和去除其他病毒，以確保最終產品的質量。
質量控制和分析方法，鑒別和量化病毒樣品的質量非常重要，開發適當的分析方法，包括效力，純度和穩定性的分析方法來保證產品質量和一致性。
病毒效力和穩定性，確定和保證病毒的毒力很重要，溶瘤病毒的有效性與其感染和殺死腫瘤細胞的能力相關，開發方法來修改病毒以增強其毒力，同時，增強和維持病毒在人體內的效力也很重要。確保病毒產品的穩定性也是一個重要問題，尤其是在長期儲存和運輸中，保證病毒在不同溫度、凍結-解凍周期和存儲條件下的穩定性。
生產合規性，遵守監管要求，建立合理的質量標準和有效的質量控制體系，確保產品的一致性和合規性。
法規與監管，在產品的研發過程中，需要隨時了解和掌握法規與監管要求，保持與監管機構的緊密合作，提供詳細的證明材料來保證研發和上市申報的順利進行。
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