今日，美國FDA批準(zhǔn)Sarepta Therapeutics公司研發(fā)的反義寡核苷酸療法Amondys 45上市，用于治療基因突變外顯子45跳躍型的杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者。這是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的針對此類基因突變患者的治療藥物，也是近3年以來，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)的第三款基于外顯子跳躍的反義寡核苷酸療法。于此同時(shí)，Amondys 45獲得了FDA孤兒藥的稱號。
杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種罕見的致命神經(jīng)肌肉遺傳病，是最常見的肌肉營養(yǎng)不良類型。
DMD是由于抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因發(fā)生變異，導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷，最終使肌肉在收縮過程中出現(xiàn)慢性損傷以及炎癥發(fā)作，影響肌肉的再生，導(dǎo)致肌肉被瘢痕組織或脂肪代替。
DMD患者一般在3-5歲時(shí)開始發(fā)病，十幾歲時(shí)失去行走能力，30~40歲時(shí)由于呼吸或心力衰竭而去世。全球大約每300名男嬰中就1名DMD患者，在極少數(shù)情況下影響女性。
Amondys 45（casimersen）是一種外顯子跳躍療法，其原理是通過改變表達(dá)抗肌萎縮蛋白的mRNA的剪接過程，跳過讓蛋白合成過早中斷的基因變異。這種療法生成的抗肌萎縮蛋白雖然比正常蛋白要小一些，但是保留了大部分與其他蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，因此仍可行使蛋白的部分正常功能。
Amondys 45 在一項(xiàng)雙盲安慰劑對照研究中進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示，與接受安慰劑的患者相比，治療第1周到第48周的營養(yǎng)不良蛋白水平顯著增加。
此外，外顯子45的跳躍性與營養(yǎng)不良蛋白的產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的正相關(guān)。在試驗(yàn)中，22名接受Amondys 45治療的患者通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)全部檢測到外顯子跳躍mRNA的增加（P<0.001）且均高于基線水平，代表了100%的緩解率。
此外，Amondys 45療法最常見的副作用是上呼吸道感染、咳嗽、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛和喉嚨痛。
2017年，美國主導(dǎo)了DMD藥物市場，占比近50%。根據(jù)Grad View Research的最新報(bào)告，到2023年，DMD藥物市場規(guī)模將達(dá)到41.1億美元，預(yù)計(jì)以41.3%的復(fù)合年均增長率擴(kuò)張。
在今天的Amondys 45療法批準(zhǔn)之前，DMD治療市場只有三個(gè)批準(zhǔn)的產(chǎn)品：Exondys51（Sarepta Therapeutics）, Translarna（PTC Therapeutics）和Emflaza（PTC Therapeutics）。
Exondys51在2019年收入3.81億美元，同比去年增長26%；Translarna在2020年底凈收入約1.92億美元；Emflaza 2020年底凈收入約1.39億美元?？傮w來看，DMD市場雖份額有限，但成品藥物市場潛力巨大。
FDA藥物評估和研究中心副主任Eric Bastings說：“開發(fā)專為特定突變患者設(shè)計(jì)的藥物是個(gè)性化醫(yī)學(xué)的重要組成部分，今天 Amondys 45 的批準(zhǔn)為患有這種確診突變的DMD患者提供了有針對性的治療選擇?！盨arepta總裁兼首席執(zhí)行Doug Ingram在一份聲明中指出：“此次Amondys 45的成功批準(zhǔn)加上先前的RNA療法，使我們現(xiàn)在可以為美國近30%的DMD患者提供治療選擇?！?/span>
臨床需求決定藥物價(jià)值。今天Amondys 45 療法的獲批為罕見病市場帶來了新的推動(dòng)力。然而，這次的外顯子跳躍療法只針對DMD基因特定區(qū)域出現(xiàn)變異的患者。我們希望在不久的將來可以研發(fā)出受眾群體更廣和療效更高的外基因療法，讓我們拭目以待。
